多奈哌齊與利培酮聯合治療精神分裂癥認知障礙的雙盲安慰劑對照試驗

來源：信息員       點擊量：4813      時間：2016-06-24

多奈哌齊與利培酮聯合治療精神分裂癥認知障礙的雙盲安慰劑對照試驗

背景：盡管非典型抗精神病藥物對認知具有改善作用，但這些改善不能使大多數精神分裂癥患者恢復到認知功能的正常水平。因此需要考慮其他療法。精神分裂癥患者的膽堿功能的微妙變化為膽堿酯酶抑制劑治療精神分裂癥患者的認知功能障礙的有效性測試提供了基本依據。

方法：選定36個精神分裂癥患者樣本，進行為期12周的多奈哌齊（5毫克和10毫克劑量）與利培酮聯合治療的雙盲安慰劑對照試驗。

結果：與安慰劑相比，無論是5毫克還是10毫克劑量的多奈哌齊都未能對認知產生任何程度上的顯著改善。

結論：即使多奈哌齊引起受體激動劑活性增加，這些患者長期使用煙草所產生的煙堿受體脫敏可能導致他們的煙堿受體抵制這一療效。一種替代治療是變構增效配體，可在乙酰膽堿存在的條件下提高煙堿受體（敏化）的活性。2002年生物精神病學；51:349-357 ©2002年生物精神病學學會。

關鍵詞：精神分裂癥，乙酰膽堿，認知，多奈哌齊，臨床試驗

簡介

一般而言，精神分裂癥患者在認知的大多數領域都表現不佳（Saykin等人，1994）。因此，過去十年引進的一些新非典型抗精神病藥物與典型的抗精神病藥物相比，在治療精神分裂癥方面具有優越的效果，這是一項重要的進步。截至目前，24份發表的報告中有20個不同的研究表明，與典型抗精神病藥物相比，氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑在認知功能上有更加顯著的治療效果（Harvey和Keefe, 2001）。雖然據統計有許多研究報告都表示有顯著的效果，但統計學上的顯著效果并不一定能轉化成臨床意義的效果。據Harvey和Keefe（2001）對非典型的加權平均論證（范圍=.13-.39），非典型抗精神病藥對認知功能的改善只有微薄的療效?？紤]到精神分裂癥患者的神經心理障礙的嚴重程度，這些改善不能使大多數精神分裂癥患者恢復到認知功能的正常水平。例如，根據Saykin等人（1994）觀察到的嚴重損害，.39輔助存儲器所計算的非典型抗精神病藥物加權平均改善療效（Harvey和Keefe, 2001）通常只能將次級記憶恢復到正常水平的一到兩個標準差。因此，在非典型抗精神病藥物治療的同時，需考慮其他療法來解決認知功能障礙持續產生的問題。

雖然多巴胺（DA）一直被認為是精神分裂癥癥狀的發病機制（Davis等人，1991）中所涉及的主要的神經遞質，一些研究指出其在精神分裂癥中的膽堿能神經元發揮作用。雖然精神分裂癥患者的大腦中不存在如老年癡呆癥明顯的膽堿能系統病理現象（如，麥納爾底核中細胞密度降低）（El-Mallack等人，1991），但是尸檢發現大腦膽堿乙酰轉移酶的減少與患者生前認知障礙的嚴重程度之間存在一定關聯（Haroutunian記者等人；Karson等人，1996）。因此，膽堿能系統功能的微小變化可能導致與精神分裂癥有關的認知障礙。

精神分裂癥患者有情景記憶缺失，認知能力取決于海馬功能正常。此外，結構（Nelson等，1998）和功能成像可確定精神分裂癥患者的海馬體積和功能有顯著減少。在受體水平，對學習和記憶等（Levey等人，1995; McAlonan等人，1995）海馬功能很重要的毒蕈堿受體在精神分裂癥患者的大腦中減少（Crook等人，2000）。因此，這些變化可能會導致與精神分裂癥有關的記憶障礙。事實上，為動物樣本和健康人類（Blozovski等人，1977；Aigner等人，1986； Drachman，1977）攝入毒蕈堿的拮抗劑莨菪堿或阿托品會引起與精神分裂癥患者相似的記憶障礙。這種藥物引起的損害會隨著攝入乙酰膽堿酯酶抑制劑而被逆轉（Nielsen等人，1989；Wanibuchi等人，1994； Rupniak等人，1997）。

在觀察過程中毒蕈堿受體的作用也得到了證實。例如，在五種選擇的系列反應測試中，觀察到老鼠的動作障礙是由基底前腦病變引起的（Robbins等人，1989）。此外，無論是全身用藥毒扁豆堿，還是將膽堿能胚胎干細胞移植到基底前腦損傷的老鼠大腦中，都可改善視覺注意力障礙（Muir等人，1992）。并且，在連續性操作測試中持續向猴子的腦室注射東莨菪堿會影像猴子的表現（Callahan等人，1993）。

煙堿性膽堿能受體功能的改變也可能導致精神分裂癥的認知功能障礙。刺激煙堿性受體可以增加興奮、提高注意力、并影響一部分認知功能。另外，刺激煙堿性受體可使精神分裂癥患者感覺門控的不足（Adler等人，1993）及功能失調的眼球平滑跟隨運動（Klein和Anderson，1991）短暫地恢復正常。感覺運動門控是一種海馬現象，表現為精神分裂癥癥狀，無法對相應的感官刺激做出反應，并因此可能極大地影響認知能力。

精神分裂癥患者已被證明具有數量減少的煙堿性受體，特別是在海馬中（Freedman等人，1995；Leonard等人，1996）。另外，藥理研究表明，用高親和力煙堿性受體抗劑進行治療會阻礙習慣化的聽覺誘發反應（Luntz-Leybman等人，1992）。此外，通過吸煙自行攝入的尼古丁已被證明可減少精神分裂癥患者的這種障礙（Adler等人，1993）。

鑒于以上數據，可以合理推測增加毒蕈堿和煙堿受體的膽堿能活性，可以減輕與精神分裂癥有關的一些認知功能障礙。由于抑制乙酰膽堿酯酶可增強天然乙酰膽堿受體激動劑（ACh）的突觸水平，使用膽堿酯酶抑制劑的治療可有效刺激煙堿和毒蕈堿受體的活性。與傳統的塔克林等藥物相比，新一代藥物如多奈哌齊具有藥理和藥代動力學的優勢，更方便攝入且減少副作用。多奈哌齊是一種乙酰膽堿酯酶的混合抑制劑，主要表現為非競爭性的，但同時也有一些競爭性來抑制這種酶（Nochi等人，1995）。多奈哌齊選擇性地抑制乙酰膽堿酯酶而非丁酰膽堿酯酶，比起塔克林具有更有利的副作用（Sugimoto等人，1992）。其半衰期長達70小時，可每日攝入一次（Rogers等人，1998a）。鑒于此，針對精神分裂癥認知功能障礙的治療，多奈哌齊似乎成為乙酰膽堿酯酶抑制劑作為抗精神病輔助藥物的最佳選擇。多奈哌齊在治療輕度至中度老年癡呆?。ˋD）（Rogers等人，1998b；1998c）患者的認知癥狀上已被證實有效，但至今為止還未被當作治療精神分裂癥認知障礙的藥物進行研究。因此，我們旨在確定，在精神分裂癥患者的非典型抗精神病藥物利培酮中添加多奈哌齊，是否會比添加安慰劑更能改善患者的二次記憶力和注意力。

方法與材料

受試者

受試者來自紐約州紐約西奈山醫院、紐約州布倫特伍德朝圣精神病中心、紐約州布朗克斯退伍軍人醫院及紐約州蒙特羅斯退伍軍人醫院等醫院的住院部和門診部患者。所有受試者通過結構化訪談綜合評估癥狀和病史，均符合DSM-IV精神分裂癥診斷標準（Andreasen等人，1992）。在高級臨床醫師為受試者進行普查診斷之后，安排一個結構化的診斷程序，其中包括病歷復審。為符合試驗條件，要求患者在研究開始前至少4周開始攝入穩定劑量的利培酮，作為初步抗精神病治療。此外，受試者在至少4周的時間內需癥狀穩定，即在陽性及陰性癥狀量表（PANSS）的連續評定的變化不超過20%（Kay，1991）。參與試驗的患者的認知功能障礙最少需低于加州言語學習測試（CVLT）（Delis等人，1987）的學習試驗1-5正常水平兩個以上標準差。之所以選擇加州言語學習測試（CVLT）進行評斷是因為其與精神分裂癥患者所觀測的次級記憶損傷的平均水平一致（Saykin等人，1994），且這種類型的輔助治療只能用于具有明顯的認知功能障礙的患者。有任何藥物診斷或正在接受可能影響認知表現的藥物治療、亦或是在最近6個月內有濫用藥物行為的患者不得接受試驗。此外，以下精神類藥物不允許在試驗期間使用：抗膽堿能藥物、鎮靜抗組胺藥、抗抑郁藥、情緒穩定劑、或第二代抗精神病藥物。苯二氮卓類藥物僅限于中效或短效制劑，在認知試驗開始前的24小時內使用。在參加試驗前，依據所有試驗設施所屬的當地機構審查委員會的程序，所有患者均簽署知情同意書。

評估

陽性及陰性癥狀量表（PANSS）（Kay，1991）被用于每周評估精神癥狀的嚴重程度，錐體外系癥狀評定量表（ESRS）（Chouinard等人，1979）被用于評估錐體外系癥狀的嚴重程度。認知評估系統包括對注意力、工作記憶及執行能力的衡量：簡單的空間工作記憶測試（McGurk等人提交），電腦程序化的連續反應測試（CPT）（Cornblatt等人，1989），連線測驗A和B（TMT A和B）（Spreen和Straus，1998），及威斯康星卡片分類測驗（WCST）（Grant和Berg，1948）。另外，串行語言學習及延遲回憶（雷伊聽覺言語學習測試[RAVLT]）（Spreen和Strauss，1998）、選擇性注意的數字廣度分心測試（DSPT）（Green等人，1997）、以及語言能力（口語流暢）（Spreen和Strauss，1998）等方法也被加以應用。簡單的空間工作記憶測試（SSWMT）是由加州大學洛杉磯分校（UCLA）診斷和精神病理學部門開發的（McGurk等人提交）。這項測試使用計算機化的延時反應模式對空間工作記憶進行測試。測試取決于每個延時正確識別目標的數目。連續反應測試（CPT）是一種常用的警惕性測試。在這個測試的對照組（CPT450），一旦連續兩次出現相同的四位數目標刺激時，要求受試者按下電腦上的響應鍵。連線測試A和B是測試患者的眼動速度和定勢轉換能力。威斯康星卡片分類測驗（WCST）（WCST-CV2，PAR軟件公司）在本協議中使用一個計算機化的版本。WCST測試患者形成抽象概念、轉換及保持原狀的能力。雷伊聽覺言語學習測試（RAVLT）測試患者的即時記憶廣度、新知識、干擾敏感性和延遲記憶（Spreen和Strauss，1998）。該測試包含15個目標單詞（表A），患者需在五個獨立的學習實驗中朗讀出來，每個實驗后面都有一個自由回憶測驗，以及表A的20分鐘延時回憶測驗。相關措施包括由字詞廣度（實驗1：反應）、實踐相關的累計學習（貫穿五個學習實驗）、延時回憶的保留（實驗5：最小的延時回憶反應）等衡量的集中度指數。數字廣度分心測試是一種常用的測試記憶廣度和分心的方法。本測試有兩個條件：分心和非分心。言語流暢性測試考察患者的口語表達能力和詞匯系統的完整性。該測試包含了分類流暢性測試。

試驗設計

基礎值設定后，受試者開始為期12周的雙盲平行組設計治療階段。受試者被隨機分在同等數量的兩組，在為期4周的時間內，接受利培酮治療的同時，每組每日分別攝入5毫克多奈哌齊或安慰劑。在此之后，重復認知評估系統測試。然后，攝入多奈哌齊的小組的一半受試者的每日攝入劑量增加為10毫克，另一半受試者保持每日攝入5毫克劑量不變。在接下來的8周持續使用這種治療方案，直到總治療周期達到12周時，重復進行認知評估系統測試。這樣，受試者中有50%接受了12周的安慰劑治療，25%接受了12周的每日5毫克的多奈哌齊治療，另外25%的受試者在試驗的最后8周接受每日10毫克的多奈哌齊治療。

分析

小組之間的基礎值比較采用連續變量和分類變量的卡方進行t檢驗。多奈哌齊與安慰劑的療效比較是在充分評估人群和意向性治療（ITT）的基礎上進行測試的。充分評估人群是指完成12周雙盲治療且無明顯違反測試規定的患者。意向性治療包括完成了基礎值評定、接受了至少一劑試驗藥物治療、并提供了至少一次測定值的所有受試者。療效比較采用方差分析法（ANOVA），考察治療方案（安慰劑、5毫克多奈哌齊、10毫克多奈哌齊）和治療周期（基礎值、4周、12周）對認知能力的交互影響。主要結果的衡量標準包括總共學到的單詞數量、雷伊聽覺言語學習測試（RAVLT）中的20分鐘延時回憶、以及連續反應測試（CPT）的信號檢測指標（d-prime）。這些測驗的α被設置為0.05的水平。

結果

36名受試者接受研究并被隨機分配到兩組進行藥物試驗（18名接受安慰劑治療，18名接受多奈哌齊治療）。隨機挑選10名受試者接受為期12周、每日5毫克的多奈哌齊治療，另外8名受試者在試驗的最后8周將多奈哌齊的攝入量增加為每日10毫克。34名受試者完成了整個試驗。多奈哌齊10毫克組中有2名受試者在劑量增加后不久變得日益激動且無法配合本試驗程序，于是提早終止了試驗，但該兩名受試者均能完成中期（4周）認知評估。在接下來的隨機試驗中沒有發生其他重大不利事項。

人數、基本癥狀及認知數據如表1所示。安慰劑組與多奈哌齊組的受試者的平均年齡分別為48.8±11.1、50.3±10.1；平均病史年限分別為25.9±13.9、26.9±9.6；利培酮的每日平均攝入量分別為6.4毫克、5.9毫克。多奈哌齊組在人數、臨床或認知變量的基礎值上并無明顯不同。最后，需要特別注意在試驗開始前，兩組受試者在加州言語學習測試（CVLT）的整體學習實驗中低于正常水平3.5個標準差，表明本次試驗樣本有很嚴重的認知障礙。

由于ITT分析和充分評估人群分析基本上是相同的，這些結果的進一步探討將基于較為保守的ITT分析。觀察RAVLT測試中學習的總單詞量變化并進行比較，不難發現與安慰劑組相比，無論是多奈哌齊5毫克組還是10毫克組（7.4±12 vs. 5.2±7.7 vs. 6.5±8.8，F=.37，df=102，p=.69）從試驗一開始到12周治療結束所觀察的數據顯示并無顯著改善（圖1）。此外，在RAVLT延時回憶測試中，多奈哌齊5毫克組和10毫克組與安慰劑組相比（1.3±2.3 vs. 1.5±2.6 vs. 1.6±4.4，F=.46，df=31，p=.5），也無明顯重大改善（圖2）；同樣，在CPT信號檢測指標測試中（.13±.64 vs. .42±.57 vs. .03±.46，F=.57，df=22，p=.46）也無顯著改善（圖3）。由于這個實驗有可能無法測定到比較小的效應，因此為每個療法都估算了效應值，見表2。在RAVLT的單詞學習總量和延時回憶測試上，多奈哌齊治療和安慰劑治療有著相似的效應值（表2）。若要檢測安慰劑療法和10毫克多奈哌齊療法在全面學習和延時回憶測試上的顯著差異，在α＜.05，冪值為.80時，需要分別設定樣本量為1509和12504；然而，安慰劑療法和10毫克多奈哌齊療法在CPT信號檢測變化中的顯著差異可以在每組14個樣本量的情況下被檢測出來。

鑒于一些文獻資料有證據表明類膽堿藥物可能對精神分裂癥癥狀（Edelstein等人，1981）和錐體外系癥狀（Caroff等人，2001）有治療效果，有研究對多奈哌齊在這些癥狀領域的治療效果也進行了探索和分析。多奈哌齊5毫克和10毫克治療與安慰劑治療相比，在PANSS陽性癥狀（F=1.74，df=101，p=.18）和陰性癥狀（F=.38，df=100，p=.68）的轉換中，并沒有顯著差異。另外，多奈哌齊治療和安慰劑治療在帕金森癥（F=.51，df=101，p=.6）與嚴重運動障礙（F=.01，df=101，p=.99）轉換的ESRS評定中也沒有顯著差異。在其他測試結果中也未見任何顯著差異（見表2總結）。

討論

本次試驗的數據不支持多奈哌齊可輔助利培酮治療精神分裂癥認知功能障礙這一主要假設。事實上，多奈哌齊在串行語言學習、延遲回憶、警惕性等測試中表現出的療效變化與安慰劑療效并無顯著不同。然而，增加多奈哌齊劑量似乎能提高警惕性的療效（CPT測量）（表2）。效能的計算為以后進行更大樣本量的10毫克劑量多奈哌齊醫療試驗提供了一些論據；但是這只是一個特定的認知療法試驗，其所取得的可能療效對總的實際結論的借鑒意義是值得商榷的。

盡管有兩名患者在多奈哌齊攝入量增加為每日10毫克后不久就因變得激動且難以配合試驗程序而終止了試驗，但鑒于接受這種療法的整組受試者在PANSS評估時并無顯著的變化，因此不清楚這是否是一個重要信號。在以往的研究中沒有精神分裂癥患者攝入10毫克劑量的多奈哌齊，相比之下，有報告顯示老年癡呆癥患者攝入10毫克多奈哌齊后，其行為失調會得到短暫的改善（Weiner等人，2000）。最終證明，多奈哌齊和安慰劑對照治療組在任何其他認知癥狀或運動障礙的測試中并未產生顯著差異。

相比之下，多奈哌齊在單個精神分裂癥患者的功能磁共振成像上，表現有提高認知能力、增強前額葉皮質和基底神經節活性的療效（Risch等人，2001）；然而，Risch等人的報告（2001）是基于單個案例的研究，而本文進行的研究是基于更大樣本量的評價。此外，Risch等人的研究（2001）所選用的受試者的基準值處于認知障礙領域廣泛認可的平均水平，與本研究所選用的受試者的認知障礙的嚴重程度不同。盡管在積極治療期間一些認知領域有所改善，但在安慰劑治療階段這些領域的改善大多也在持續。因此，在認知測試中達到的改善很可能是一種實踐效果而非藥物效果。

我們的研究所得出的負面結論可能與我們所選用的受試者的基準值特征和/或我們選擇的膽堿能增強的療法有關。這些患者的認知障礙的基準值水平非常低，他們在CVLT測試中的基準值平均低于與年齡和教育匹配的正常標準幾乎3.5個標準差。事實上，這種程度的損害水平比以往研究中所記錄的關于精神分裂癥患者的記憶缺失的平均損害水平（Aleman等人，1999）要嚴重得多?；蛟S，在這些患者身上所觀測到的嚴重障礙的神經性變化使他們對膽堿酯酶抑制劑治療反應遲鈍，因此提高了患有輕微障礙的精神分裂癥患者可能會對此有所反應的可能性；然而，觀察在靜脈注射毒扁豆堿后的精神分裂癥患者，其在串行語言學習上并沒有改進，在空間工作記憶測試中也無顯著變化（Kirrane等人，2001）。分裂型人格障礙是一種精神分裂癥譜系障礙，在生物學和神經心理障礙方面與精神分裂癥相似（盡管比本次試驗受試者的嚴重程度輕了許多）（Siever等人，1993）。鑒于此，Kirrane等人的試驗結果（2001）支持了本研究的結論，認為膽堿酯酶抑制劑對治療精神分裂癥認知障礙是無效的。

測試膽堿酯酶抑制劑是否可作為潛在的精神分裂癥患者的認知增強劑這一決定，是基于膽堿能活性降低導致精神分裂癥認知功能損害的假設；然而，本研究的結果迫使我們重新修正這一假設。膽堿酯酶抑制劑治療會產生煙堿和毒蕈堿性乙酰膽堿受體活性的非特異性增加，這種受體活性的非特異性增加或許并不會明確導致由膽堿能改變引起的精神分裂癥認知障礙。老年癡呆癥被確認是一種皮質膽堿能不足的疾病，事實上，膽堿酯酶抑制劑在治療老年癡呆癥上已被證明有療效；然而，精神分裂癥患者的皮質膽堿能活性與老年癡呆癥患者相比并無顯著降低（Haroutunian等人，1994）。

盡管對動物和人類的研究已經表明，直接對毒蕈堿受體進行激活可減少精神病癥狀（Bynmaster等人，1999；Bodick等人，1997），但沒有證據表明它能改善精神分裂癥患者的認知障礙。相反，有證據表明煙堿受體對精神分裂癥的認知功能障礙可能有直接療效。煙堿受體激動劑已被證明可提高精神分裂癥患者的工作記憶和注意力（Levin和Rezvani，2000；Levin等人，1996）。更確切地說，精神分裂癥患者的海馬α7煙堿受體亞型數量減少（Freedman等人，1995；Adler等人，1998），并且有大量數據表明在α7煙堿受體領域存在基因連鎖（Freedman等人，1997；Riley等人，2000）。此外，精神分裂癥患者自行攝入的尼古丁能夠逆轉感覺門控和眼動追蹤損害，這種損害導致α7煙堿受體數量減少（Adler等人，1993；Freedman等人，1997；Olney等人，1998）。

長期使用煙草會使煙堿受體累積為深度脫敏狀態（Fenster等人，1999；Benwell等人，1995；Reitsletter等人，1999）。此外，一般健康的吸煙者會出現海馬、皮層及尾狀的煙堿受體上調，而吸煙的精神分裂癥患者對此卻表現出遲鈍的反應（Breese等人，2000）。慢性脫敏可能會打亂對煙堿受體功能很重要的調節機制并引起受體的不當循環。脫敏的煙堿受體通道閉合，并對受體激活劑沒有反應。α7受體表現出非?？焖俚拿撁?，這與當前關于α7煙堿受體介導海馬神經元的主要煙堿流的討論有關（Frazier等人，1998；Zarei等人，1999），并且涉及到精神分裂癥的注意力及認知損害（例如，感覺門控損害）。由于本研究有78%的受試者是吸煙者，而且我們并未控制吸煙，因此很難了解吸煙和多奈哌齊治療之間的相互作用；然而，由于絕大多數精神分裂癥患者都是煙民（Hughes等人，1986），因此即使了解這一點也并不實用。

鑒于精神分裂癥患者的煙堿受體脫敏，可能對膽堿酯酶抑制劑引發的乙酰膽堿活性增加反應遲鈍，應考慮使用諸如多奈哌齊這樣的純膽堿酯酶抑制劑的替代品。即使直接使用煙堿受體激動劑可能會導致脫敏，而非導致煙堿受體活性增加（Maelicke等人，1996）；然而，煙堿型膽堿能治療對變構增效配體類化合物（APLs）依舊可能是可行的（Maelicke等人，2001）。變構增效配體與煙堿受體在結合位點相互作用，與乙酰膽堿和煙堿受體激動劑的結合位點相分離，在乙酰膽堿存在的情況下特別用作提高煙堿受體的活性（敏化）（Maelicke等人，2001）。變構增效配體（APLs）的兩個例子是毒扁豆堿和加蘭他敏（Schrattenholz等人，1996；Maelicke等人，1995），都用作膽堿酯酶抑制劑和煙堿樣受體調節劑。這種調制除了提高突觸乙酰膽堿外，還使乙酰膽堿產生了更好的效果。此外，加蘭他敏等變構增效配體似乎能夠產生比α7β2煙堿受體亞型更大的α7變構敏化，這可能尤其利于精神分裂癥認知障礙的治療。

由于α7煙堿受體不僅處于膽堿能末端，還處于非膽堿能神經元末端（Alkondon等人，1996），α7煙堿受體增強了乙酰膽堿的釋放，同時也增強了谷氨酸，5 - 羥色胺和其他神經遞質的釋放（Alkondon等人，1996）。因此，變構增效配體的煙堿調制功能可以促使整個大腦釋放這些神經遞質。變構增效配體可恢復這些神經遞質不足、并通過調制乙酰膽堿和其他神經遞質促使認知功能改善的這種可能性令人振奮，值得進一步研究；但是，在精神分裂癥中使用變構增效配體的靈感，可能會由于先前使用毒扁豆堿變構增效配體的不利經驗而受到打擊，因為其并沒有改善精神分裂癥癥狀（Davis等人，1978；Modestin等人，1973）。此外，如果要治療精神分裂癥認知障礙，最好的方法是直接針對尸檢中發現的神經遞質缺陷進行治療（例如：多巴胺，NE，5 - 羥色胺）（Powchik等人，1998；Bridge等人，1985）。